DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20200409-00325

本文引用：王紫晶, 韩逸群, 李俏, 等.  人表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌靶向治疗耐药与预后关系的真实世界研究 [J] .摘要目的探讨抗人表皮生长因子受体2(HER-2)原发耐药与继发耐药对HER-2阳性晚期乳腺癌患者预后的影响。方法选取1998—2018年于中国医学科学院肿瘤医院接受治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，分析其新辅助或辅助及晚期三线化疗的治疗情况。抗HER-2靶向治疗药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、RC48-ADC、拉帕替尼、吡咯替尼、艾力替尼、西帕替尼、塞拉替尼。基于患者对抗HER-2治疗获益的持续时间，将患者分为原发抗HER-2耐药(原发耐药)组和继发抗HER-2耐药(继发耐药)组。以总生存时间(OS)为主要研究终点，生存分析采用Kaplan-Meier法。结果全组284例患者发生复发转移时的中位年龄为48岁，激素受体阳性155例(54.6%)，阴性129例(45.4%)；绝经前128例(45.1%)，绝经后156例(54.9%)。初次确诊复发转移时美国东部肿瘤协作组(ECOG)功能状态(PS)评分0~1分277例(97.5%)，ECOG PS评分≥2分7例(2.5%)。原发耐药组103例(36.3%)，继发耐药组181例(63.7%)，两组患者中位OS分别为24.9和40.4个月，差异有统计学意义(P<0.001)。结论抗HER-2原发耐药为HER-2阳性乳腺癌预后不良的因素之一，其机制有待进一步探索。乳腺癌发病率居全球女性恶性肿瘤之首，每年新发病例数约为26.8万例[1]，约20%~25%的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)[2]，HER-2过表达的乳腺癌具有分化差、侵袭性强等特点，预后欠佳[3]。抗HER-2靶向药物的研发及临床应用，使得HER-2过表达乳腺癌患者的总生存明显改善[4]。2001年，国外学者提出曲妥珠单抗耐药的概念，在临床实践中，部分患者初始应用抗HER-2药物即无效或在应用一段时间后出现疾病进展[5]。研究者将曲妥珠单抗原发耐药定义为曲妥珠单抗辅助治疗过程中、治疗结束后12个月内出现疾病进展，或晚期一线应用曲妥珠单抗治疗8~12周后首次影像学评估即出现疾病进展[6]，由此可将抗HER-2治疗耐药现象分为原发和继发耐药。目前，抗HER-2治疗耐药与预后的关系尚未明确。本文中，我们回顾性分析了中国医学科学院肿瘤医院1998—2018年确诊的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的临床病理特征，探讨抗HER-2治疗原发耐药、继发耐药与预后的关系。1. 资料与方法1．临床资料：

选取中国医学科学院肿瘤医院1998—2018年确诊的HER-2阳性晚期乳腺癌患者284例，收集其年龄、激素受体表达情况、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)功能状态(performance status, PS)评分、绝经与否、新辅助或辅助、一线至三线治疗方案等信息。本研究中，抗HER-2治疗药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，抗体偶联化疗药物(antibody-drug conjugate，ADC)如T-DM1、RC48-ADC，拉帕替尼、吡咯替尼、艾力替尼、西帕替尼、塞拉替尼等酪氨酸激酶抑制剂类小分子多种治疗药物。纳入标准：(1)18~80岁女性；(2)HER-2过表达，包括免疫组化检测HER-2 (3+)或HER-2 (2+)且荧光原位杂交阳性；(3)经病理或影像学证实的晚期转移性乳腺癌；(4)新辅助或辅助、一线至三线治疗方案需至少任一治疗模式包括抗HER-2治疗。排除标准：(1)激素受体状态不明确；(2)确诊为晚期乳腺癌后治疗不足1个月；(3)淋巴结转移数目及临床分期记录不清晰。2．定义：

抗HER-2原发耐药定义为抗HER-2辅助治疗过程中、治疗结束后12个月内复发，及晚期复发或转移性乳腺癌中，一线应用抗HER-2治疗8~12周后首次影像学评估即进展。主要研究终点为总生存时间(overall survival, OS)，OS定义为从复发转移后首次接受治疗开始至死亡日期或随访截止日期。3．随访：

通过查阅病历与电话询问等方式进行随访，随访时间截至2019年6月1日。全组患者随访1.7~185.1个月，中位随访时间为72.7个月。284例患者中，38例失访，失访率为13.4%。4．统计学方法：

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用Pearson χ2检验或连续校正的χ2检验对两组患者之间临床病理特征进行比较，采用Kaplan-Meier分析方法绘制生存曲线，Log rank检验比较两组生存率的差异。检验水准α＝0.05。2.结　果1．临床病理特征：

284例HER-2阳性晚期乳腺癌患者发生复发转移的年龄为26~77岁，中位年龄为48岁。激素受体阳性155例，阴性129例；绝经前128例，绝经后156例；初次确诊复发转移时ECOG PS评分0~1分277例，≥2分7例；淋巴结无转移67例，淋巴结有转移217例；首次确诊临床病理分期为Ⅰ~Ⅱ期129例，Ⅲ~Ⅳ期155例。全组患者临床病理特征见表1。

2．用药情况：

在新辅助或辅助治疗阶段，应用抗HER-2治疗药物全部为曲妥珠单抗75例。一线治疗阶段行抗HER-2治疗179例，其中包括曲妥珠单抗148例、拉帕替尼13例、吡咯替尼4例、艾力替尼2例，双靶向治疗药物联合12例。二线抗HER-2治疗169例，其中包括曲妥珠单抗103例、拉帕替尼28例、吡咯替尼15例、塞拉替尼8例、西帕替尼5例、RC48-ADC 3例、T-DM1共1例、曲妥珠单抗+拉帕替尼6例。三线抗HER-2治疗106例，其中包括曲妥珠单抗58例，拉帕替尼21例，吡咯替尼6例，塞拉替尼3例、艾力替尼2例、西帕替尼2例、RC48-ADC 5例、双靶向联合9例。3．耐药情况：

284例HER-2阳性晚期乳腺癌患者中，辅助治疗阶段原发耐药55例(73.3%，55/75)，继发耐药20例(26.7%，20/75)。一线抗HER-2治疗阶段原发耐药49例(27.4%，49/179)，继发耐药130例(72.6%，130/179)。二线抗HER-2治疗阶段原发耐药63例(37.3%，63/169)，继发耐药106例(62.7%，106/169)。三线抗HER-2治疗阶段原发耐药48例(45.3%，48/106)，继发耐药58例(54.7%，58/106)。4．预后：

284例患者中，原发耐药组103例(36.3%)，继发耐药组181例(63.7%)。原发耐药组患者中位OS为24.9个月(95% CI：19.8~29.9个月)，继发耐药组患者中位OS为40.4个月(95% CI：34.0~46.7个月)，差异有统计学意义(P<0.001, HR＝0.592, 95% CI：0.445~0.787，图1)。图1 抗人表皮生长因子受体2(HER-2)治疗原发耐药与继发耐药晚期乳腺癌患者的生存曲线

3.讨论乳腺癌患者中约20%~25%过表达HER-2基因[2]，且HER-2基因过表达的乳腺癌患者复发快、生存期短、预后差[7]。1998年首个抗HER-2治疗药物曲妥珠单抗上市[2]。有研究显示，无论在乳腺癌的早期或晚期，曲妥珠单抗可改善HER-2阳性乳腺癌患者的无病生存时间或OS[8,9]。CLEOPATRA临床研究证实，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可延长晚期乳腺癌患者中位无进展生存时间(median progression-free survival, mPFS)6.3个月[10,11]，吡咯替尼较拉帕替尼可提高晚期乳腺癌mPFS 11.1个月[12]，T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨可延长中位OS 5.8个月[13]。然而，上述抗HER-2治疗药物的初始有效率均有限，即便部分患者初始抗HER-2治疗有效，在持续应用抗HER-2药物一段时间后，仍出现疾病进展。

有学者对曲妥珠单抗耐药患者进行回顾性分析，曲妥珠单抗原发耐药定义为患者接受曲妥珠单抗初始治疗≤12周即出现疾病进展，继发耐药定义为患者接受曲妥珠单抗初始治疗后疾病得到控制，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定，在治疗过程中>12周出现疾病进展[6]。本研究中，我们在回顾性分析我中心HER-2阳性晚期乳腺癌患者治疗情况后，总结发现，T-DM1、吡咯替尼等多种不同类型抗HER-2的药物均可表现为原发耐药与继发耐药，且不同耐药机制对患者的OS有影响，故本研究将曲妥珠单抗原发耐药与继发耐药定义拓展为抗HER-2治疗原发耐药及HER-2治疗继发耐药。本研究结果显示，36.3%的HER-2阳性乳腺癌患者表现为抗HER-2治疗的原发耐药，63.7%的患者表现为继发耐药。

抗HER-2治疗的原发耐药与继发耐药对总生存的影响不同。M77001的研究结果显示，曲妥珠单抗联合紫杉类化疗药物的初始治疗有效率为61%，总生存较紫杉类单药化疗提高了8.5个月[14]。T-DM1单药或联合组的OS为22.7~30.9个月[15]。CLEOPATRA Ⅲ期临床试验结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组患者中位OS为56.5个月[16]。本研究结果示，原发耐药组患者中位OS为24.9个月(95% CI: 19.8~29.9个月)，继发耐药组患者中位OS为40.4个月(95% CI: 34.0~46.7个月)，差异有统计学意义(P<0.001)。抗HER-2治疗的耐药性制约着HER-2阳性晚期乳腺癌患者的总生存，其中以原发耐药为著。

研究人员对抗HER-2的耐药机制也进行了研究。国外学者对5种均表现为曲妥珠单抗不敏感的HER-2阳性细胞系进行研究，发现经过在含有100 μg/ml的曲妥珠单抗培养基中培养12周后，3种细胞系的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)表达上调，5种细胞系的HER-3表达上调，表明长期暴露于曲妥珠单抗的原发耐药细胞会诱发HER轴的重排及功能改变，被认为是曲妥珠单抗原发耐药的机制之一[17]。研究人员对曲妥珠单抗继发耐药的机制进行了探索，在裸鼠体内接种BT474细胞成瘤后，行曲妥珠单抗治疗至异种移植瘤消失，继续行曲妥珠单抗治疗至肿瘤复发以期形成曲妥珠单抗继发耐药模式，在此群耐药细胞中，研究人员检测到了较高水平磷酸化的EGFR以及EGFR/HER-2形成的异质二聚体[18]。研究者推测，曲妥珠单抗继发耐药的机制可能是通过HER-2配体介导的ErBb受体活化、扩增而导致[18]。在T-DM1的耐药机制研究中，科研人员发现小窝蛋白可通过影响细胞膜HER-2的分布进而影响T-DM1与HER-2膜蛋白的结合，介导其耐药机制的产生[19]。但关于抗HER-2药物耐药及逆转耐药策略的研究多处于临床前研究。

综上，尽管抗HER-2治疗使得部分HER-2阳性乳腺癌患者的生存获益，但是抗HER-2原发耐药仍为HER-2阳性乳腺癌预后不良因素之一，其机制及逆转策略有待进一步探索。利益冲突所有作者声明无利益冲突

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